Maria Enders es una actriz internacional de cine y teatro. Viaja con un joven y leal asistente estadounidense, Valentine. Veinte años antes, Maria tuvo su gran oportunidad cuando fue elegida y actuó con éxito como la joven Sigrid en las versiones teatral y cinematográfica de Maloja Snake [de], de Wilhelm Melchior, un dramaturgo suizo ya mayor. La obra se centra en la tempestuosa relación entre Sigrid y Helena, una mujer mayor y vulnerable. Helena se suicida después de que Sigrid se aproveche de ella y la abandone.

Mientras viaja a Zúrich para aceptar un premio en nombre de Wilhelm y planea visitarlo al día siguiente en su casa de Sils Maria, un remoto asentamiento en los Alpes, Maria se entera de su muerte. Su viuda, Rosa, le confiesa más tarde que Wilhelm había puesto fin a su vida y que tenía una enfermedad terminal. Durante la ceremonia de entrega de premios, Maria es abordada por Klaus Diesterweg, un popular director de teatro. Quiere convencerla de que vuelva a actuar en Maloja Snake, pero esta vez en el papel de Helena.

María está indecisa y acepta a regañadientes. Para prepararse para el papel, acepta la oferta de Rosa de quedarse en la casa de los Melchior en Sils Maria. Rosa se marcha para huir de sus recuerdos de Wilhelm. Las discusiones de María con Valentine y la lectura de las escenas de la obra evocan la incertidumbre sobre la naturaleza de su relación. Una joven actriz estadounidense, Jo-Ann Ellis, de 19 años, ha sido elegida para interpretar el papel de Sigrid. Investigando sobre ella en Google e Internet, Valentine le dice a María, que no está en contacto con las redes sociales, que Ellis ha estado involucrada en numerosos escándalos.

Pronto se multiplican los interrogantes sobre el envejecimiento, el tiempo, la cultura y la difusa línea entre las relaciones Sigrid/Helena y Valentine/María. María y Jo-Ann finalmente se conocen, pero su relación es complicada. Jo-Ann parece estar implicada en el intento de suicidio de la esposa de su nuevo novio.

Durante su estancia en Sils Maria, Maria y Valentine pasan gran parte de sus días haciendo senderismo en los Alpes. En una de esas últimas excursiones, se dirigen al paso de Maloja para observar un fascinante fenómeno de nubes a primera hora de la mañana que aparece a baja altura en el paso (tanto la "serpiente de Maloja" del título de la obra como las "nubes de Sils Maria" del título de la película). Al discutir el final de la obra, en el que Helena se adentra en las montañas para no volver jamás, Valentine sugiere que Helena puede seguir viva y alejarse para empezar una nueva vida. María protesta que Helena debe estar muerta porque no regresa. Tras sugerir que sus enfoques de la obra son demasiado diferentes para que ella (Valentine) sea una asistente útil, Valentine desaparece sin dar explicaciones.

Unas semanas más tarde, un joven cineasta que ha enviado previamente un guión a María la visita con cita previa cinco minutos antes de que se levante el telón de la noche de estreno de Maloja Snake en Londres. María parece preocupada por la proximidad de la función y rechaza las ideas que le sugiere sobre el papel cinematográfico que le ofrece como "demasiado abstracto para mí". Cuando ella dice que el papel que él ha escrito es demasiado joven para ella y que le iría mejor a Jo-Ann, él sugiere que el personaje no tiene edad y que no se relaciona con su época, con sus escándalos en Internet y sus valores de pacotilla. María no le responde si participará en la película. Luego aparece en el escenario, fumando y esperando a Sigrid.