Mientras su madre se muere de una enfermedad terminal, David (Benny Moshe) huye de un padre maltratador y vive con otros niños sin hogar en una serie de grandes tubos de hormigón para la construcción. Unos años más tarde, David, que ahora se hace llamar Tsotsi (Presley Chweneyagae), es el líder de una banda que incluye a sus amigos Butcher (Zenzo Ngqobe), Aap (Kenneth Nkosi) y Boston (Mothusi Magano).

Tras verse involucrados en un asesinato cometido por Butcher durante un atraco, Tsotsi y Boston se enzarzan en una pelea que deja a Boston malherido. Más tarde, Tsotsi dispara a Pumla (Nambitha Mpumlwana), una joven, mientras roba su coche, y descubre que en el asiento trasero hay un bebé de tres meses. Tsotsi se apresura a despojar al coche de sus objetos de valor y se lleva al bebé a su choza. Pumla sobrevive al ataque y trabaja con un artista de la policía para crear un retrato robot de la cara de Tsotsi, que luego se publica en los periódicos.

Al darse cuenta de que no puede cuidar del bebé por sí solo, Tsotsi ve a Miriam (Terry Pheto) con un niño pequeño atado a la espalda, recogiendo agua de un grifo público. La sigue hasta su choza y la obliga a punta de pistola a alimentar al niño secuestrado. Mientras tanto, el rico líder de la banda Fela (Zola) empieza a intentar reclutar a Aap, Boston y Butcher para que trabajen para él. Cuando Tsotsi lleva al niño a Miriam por segunda vez, ella le pide que deje al niño con ella para que pueda cuidarlo en nombre de Tsotsi, y éste acepta.

Tsotsi decide cuidar al herido Boston, y hace que Aap y Butcher lleven a Boston a su choza. Boston, al que sus amigos llaman Teacher Boy, explica que nunca se presentó al examen de maestros. Tsotsi le dice que la banda reunirá el dinero para que Boston pueda presentarse al examen, lo que significa que tendrán que cometer otro robo.

Tsotsi y Aap van a casa de Pumla. Cuando el marido de Pumla, John (Rapulana Seiphemo), regresa del hospital, lo siguen hasta la casa y lo atan. Aap se encarga de vigilar a John mientras Butcher saquea el dormitorio y Tsotsi recoge objetos de la habitación del bebé.

Cuando Aap va a asaltar la nevera, John activa la alarma. Presa del pánico, Butcher intenta matar a John con la pistola que encontró. Tsotsi dispara y mata a Butcher con su pistola. Él y Aap escapan en el coche de John momentos antes de que llegue la empresa de seguridad.

Traumatizado por el asesinato de Butcher por parte de Tsotsi y temiendo que éste también le haga daño algún día, Aap decide abandonar la banda y dejar de ser amigo de Tsotsi. Cuando Tsotsi vuelve a casa de Miriam, ésta le revela que sabe de dónde ha sacado el bebé y le ruega que se lo devuelva a sus padres.

Tsotsi se pone en marcha para devolver al bebé. Llega a la casa de John y le dice por el interfono que dejará al niño fuera de la puerta. Mientras tanto, un agente destinado en la casa avisa al capitán Smit (Ian Roberts), que se apresura a acudir al lugar, llegando justo cuando Tsotsi está a punto de marcharse.

La policía apunta con sus armas a Tsotsi, ordenándole que devuelva al bebé. Sin embargo, John les insta a que bajen sus armas para que él mismo pueda recuperar al bebé. Mientras Tsotsi sostiene al bebé en sus brazos, John le convence de que lo entregue. Tsotsi le entrega emocionalmente el bebé a John, luego se le dice que levante las manos y se entrega mientras la película termina.

Finales alternativos

La película termina con Tsotsi levantando las manos, y no revela lo que ocurre a partir de entonces. Se rodaron dos finales no utilizados para la película, que pueden verse en el DVD de Tsotsi. En uno de ellos, Tsotsi recibe un disparo en el hombro y, mientras los agentes se sorprenden por lo sucedido, escapa a través de un gran campo de vuelta a los barrios bajos de Alexandra tras evitar otro disparo del jefe de policía. En el otro, Tsotsi recibe un disparo en el pecho mientras alcanza una botella de leche que traía. Se desploma y muere mientras John y Pumla observan horrorizados.