En el Nueva York de 1947, el día del entierro de su padre, Sal Paradise sale con su amigo Carlo Marx, que es, como él, un aspirante a escritor. Un amigo común, Chad, les invita a conocer a Dean Moriarty, un joven ladrón de coches de Denver, y a Marylou, la esposa de 16 años de Dean. Sal y Carlo se hacen amigos de Dean, fumando marihuana con él y visitando un club nocturno de jazz donde conocen al saxofonista Walter, que también se hace amigo de ellos. Sal enseña a Dean a escribir antes de que éste se marche a Denver con Carlo.

Tras muchas contemplaciones, un bloqueo de escritor y una solemne visita a la tumba de su padre, Sal decide unirse a sus amigos en Denver y se embarca en la carretera por primera vez. Allí, Sal conoce a Camille, una estudiante de arte por la que Dean se divorcia de Marylou. Carlo empieza a cuestionar su sexualidad, y Carlo y Dean comienzan un romance. Carlo, Sal, Camille y Dean visitan un bar en el que Dean toca "I've Got the World on a String" en la gramola, y Camille establece un vínculo con Sal. Carlo le dice a Sal que cree que podría ser gay y que planea viajar a África.

Sal se va a bordo de un autobús y conoce a Terry. Los dos viajan a California, donde Terry trabaja en los campos de algodón con su familia mientras Sal le ayuda. Sal y Terry tienen un breve romance antes de que Sal, al darse cuenta de que no está hecho para trabajar en los campos, regrese a casa.

En diciembre de 1948, Dean, Marylou y Ed Dunkel llegan a la casa de la hermana de Sal en Carolina del Norte, tras haber dejado a la esposa de Ed, Galatea, con Old Bull Lee en Luisiana. La familia de Sal alimenta al trío, que no ha comido en 30 horas, y al día siguiente el trío, Sal y la madre de Sal conducen de vuelta a Nueva York. Los chicos y Marylou celebran la Nochevieja en casa de Carlo. Más tarde, Dean convence a Sal para que participe en un trío con él y Marylou. Sal empieza a besar a Marylou, pero la presencia de Dean le pone nervioso, así que le dice a Dean que vaya a la cocina. A continuación, Dean y Marylou tienen sexo, mientras Sal escucha en la otra habitación.

Al día siguiente, parten hacia California y dejan a Ed en casa de Bull. Cuando llegan a San Francisco, Dean se dirige a casa de Camille, dejando a Sal y Marylou alquilando una habitación, donde ambos mantienen relaciones sexuales. A la mañana siguiente, Marylou se marcha a Denver para volver con su novio marinero y Sal va a visitar a Dean y Camille, que ya tienen un hijo en común y están esperando otro. Sal y Dean visitan un club nocturno, dejando a Camille sola para ocuparse del bebé. Cuando vuelven a casa, ella echa a Dean.

Sal y Dean viajan a Denver en busca del padre de Dean, pero no tienen suerte para encontrarlo. Entonces viajan de vuelta a Nueva York con un vendedor alto y delgado del que Dean intenta obtener dinero a cambio de sexo. Dean tiene éxito, lo que les proporciona a él y a Sal el dinero suficiente para llegar a donde tienen que ir.

Ocho meses más tarde, Dean le pregunta a Sal si quiere conducir hasta México. Cuando llegan, un chico se droga con ellos y los lleva a un prostíbulo, donde Dean y Sal bailan y tienen sexo con algunas de las prostitutas. Más tarde recorren las calles drogándose y emborrachándose. Sin embargo, Sal enferma y es hospitalizada. Dean deja entonces a Sal y regresa a San Francisco para arreglar su relación con Camille. Tras recuperarse, Sal regresa a Nueva York.

En 1950, Sal se encuentra con Dean en Manhattan, de camino a un concierto de Duke Ellington. Dean dice que ha atravesado el país en tren para ver a Sal y que va a tener otro hijo con Camille. Los amigos de Sal le dan prisa para que puedan seguir su camino, y cuando Sal se da la vuelta para marcharse, Dean le pide que le lleve a la calle 14 Este. Sal le dice a Dean que se ha alegrado de verle, y le deja que camine mientras Sal y sus amigos se marchan. Cuando Sal vuelve a casa esa noche, puede escribir su novela sobre su vida en la carretera con Dean.