En 1925, en la ciudad mexicana de Tampico, el contratista de mano de obra Pat McCormick recluta a Fred C. Dobbs y Bob Curtin, dos vagabundos estadounidenses sin recursos, como peones para ayudar a construir plataformas petrolíferas por 8 dólares al día. Cuando el proyecto se completa y los hombres regresan a Tampico, McCormick se escapa sin pagarles.

Los dos vagabundos se encuentran con un anciano llamado Howard en una pensión de mala muerte. Un ex minero locuaz, les habla de la búsqueda de oro y de los peligros de hacerse rico. Dobbs y Curtin se encuentran con McCormick en una cantina y cobran sus salarios atrasados tras una pelea en el bar. Cuando a Dobbs le toca un pequeño premio en la lotería, él, Curtin y Howard tienen suficiente dinero para comprar provisiones para ir a buscar oro al interior.

Al salir de Tampico en tren, los tres ayudan a repeler un ataque de bandidos dirigido por "Gold Hat". Al norte de Durango, el trío se adentra en las remotas montañas de la Sierra Madre. Howard demuestra ser el más duro y el que más sabe de los tres. Tras varios días de arduo viaje, descubre el oro que los otros no habían encontrado.

Los hombres trabajan en condiciones muy duras y acumulan una fortuna en oro aluvial. Pero a medida que el oro se acumula, Dobbs desconfía cada vez más de los otros dos. Los hombres acuerdan dividir el polvo de oro inmediatamente y ocultar sus partes.

En un viaje de reabastecimiento a Durango, Curtin es descubierto haciendo compras por un tejano llamado Cody. Cody sigue en secreto a Curtin hasta el campamento. Cuando se enfrenta a los tres hombres, éstos mienten sobre lo que están haciendo allí, pero él no se deja engañar. Se atreve a proponerles que se unan a su equipo y que compartan las futuras ganancias. Howard, Curtin y Dobbs lo discuten y votan por matarlo. Mientras anuncian su veredicto, pistola en mano, llegan Sombrero de Oro y sus bandidos. Dicen ser federales. Tras un tenso debate, se produce un tiroteo y Cody resulta muerto. Una auténtica tropa de Federales aparece de repente y persigue a Gold Hat y su banda. Los tres buscadores examinan los efectos personales de Cody. Una carta de una amante esposa revela que intentaba mantener a su familia. Conmovidos por la carta, Howard y Curtin acuerdan dar parte de su parte a la familia de Cody, aunque Dobbs se niega a hacer lo mismo.

Howard es llamado para ayudar a los habitantes del pueblo con un niño gravemente enfermo. Cuando el niño se recupera, al día siguiente, los aldeanos insisten en que Howard vuelva con ellos para ser honrado. Howard deja sus bienes con Dobbs y Curtin y dice que se reunirá con ellos más tarde. Dobbs y Curtin discuten constantemente, hasta que una noche Dobbs dispara a Curtin y se lleva todo el oro. Pero Curtin no está muerto y consigue arrastrarse y esconderse durante la noche.

Al ver que Curtin ha desaparecido, Dobbs huye, pero es emboscado en un pozo de agua por Sombrero de Oro y sus hombres. Primero juegan con él y luego lo matan. Los bandidos confunden las bolsas de polvo de oro con arena y las tiran, llevándose sólo los burros y las provisiones. El oro es dispersado por el fuerte viento. Mientras tanto, Curtin es descubierto por los indios y llevado al pueblo de Howard, donde se recupera.

La banda de Sombrero de Oro intenta vender los burros robados en el pueblo, pero un niño reconoce las marcas que llevan (y la ropa de Dobbs, que llevan los bandidos) y los denuncia a las autoridades. Los bandidos son capturados y ejecutados sumariamente por los federales.

Howard y Curtin regresan a Durango en medio de una tormenta de polvo con la esperanza de reclamar su oro, pero encuentran las bolsas vacías. Al principio, conmovidos por la pérdida, primero Howard y luego Curtin comprenden la inmensa ironía de sus circunstancias y estallan en carcajadas. Howard decide volver al pueblo para aceptar la oferta de un hogar permanente y un puesto de honor, mientras que Curtin vende sus propiedades recuperadas para volver a Estados Unidos, donde buscará a la viuda de Cody. Cuando Curtin se marcha, la cámara se desplaza hasta un cactus que pasa a caballo. Junto a él hay otra bolsa vacía.