Perseguido por algo invisible, Duncan Hayslip corre frenéticamente por la calle hacia la casa de su madre. Duncan le ruega a su esposa Sarah que se esconda en el sótano mientras su perseguidor derriba la puerta.

123 Horas antes - Un sonograma muestra un extraño pólipo dentro del tracto digestivo de Duncan. El doctor Yeager sugiere que el bulto del colon se debe a un mal manejo del estrés. Remite a Duncan a un terapeuta llamado Highsmith.

En el trabajo, el jefe de Duncan, Phil, lo reasigna de Contabilidad a Recursos Humanos porque Phil necesita a alguien para llevar a cabo los despidos. Phil le da a Duncan una oficina en el baño de hombres donde trabajará con Allistair. Duncan va a ver a Highsmith, pero no sale nada de la sesión.

Duncan y Sarah cenan con la madre de Duncan, Beatrice, y su joven segundo marido Bobbi. Beatrice también ha invitado al doctor en fertilidad Lawrence Tip en un intento de estimular un embarazo para su hijo y su esposa. Allistair llama a Duncan para decirle que borró accidentalmente un archivo importante.

De vuelta en casa, Duncan se retira al baño cuando su estómago se altera por la creciente ansiedad. Mientras su esposa ignora los sonidos con tapones de oídos, una criatura emerge dolorosamente del ano de Duncan y lo deja inconsciente. La criatura va a la oficina y mata a Allistair antes de volver al colon de Duncan.

Las noticias matutinas de KRAC informan de la muerte de Allistair, pero la atribuyen a un mapache rabioso. Duncan se reporta al trabajo y Phil lo hace comenzar los despidos. El Dr. Tip deja a Duncan un mensaje de voz presionándolo para que vaya a la clínica de fertilidad. Duncan sueña que su criatura intestinal ataca al Dr. Yeager durante una colonoscopia.

Duncan regresa a Highsmith para una sesión de hipnosis. La criatura emerge de Duncan mientras está bajo hipnosis y salta por la ventana. Highsmith le cuenta a Duncan un antiguo mito sobre el ano. Highsmith teoriza que la criatura emerge para matar cuando Duncan está estresado. Es el deseo crudo de su subconsciente y Duncan debería tratar de relacionarse con él.

La criatura mata al Dr. Tip en un callejón después de que el hombre realiza sexo oral a una mujer. Luego regresa a la oficina de Highsmith, donde Duncan le da el nombre de Milo, y se arrastra de nuevo dentro de Duncan.

Duncan descubre una gran discrepancia de cuentas en la oficina al día siguiente. Phil convence a Duncan para que cometa un fraude como encubrimiento. Las noticias informan de la muerte del Dr. Tip como otro ataque de mapache.

Durante una sesión de títeres en Highsmith's, Duncan revela una relación tensa con su padre. Highsmith lo alienta a hacer las paces con su padre Roger, que vive en una choza.

Duncan visita a Roger y le pide a su padre que vaya a terapia con él. Él se niega. Debido al estrés, Milo emerge mientras Duncan está en el retrete de Roger. Duncan convence a Milo para que vuelva a entrar en él y le dará de comer a la criatura cuando vuelva a la oficina.

En el trabajo, los agentes federales incautan todos los registros y bienes de la oficina. Duncan se enfrenta a Phil por la investigación del gobierno y se entera de que todo su dinero en la empresa se ha perdido. Duncan permite que Milo mate a Phil en un ascensor.

Sarah le dice a Duncan que está embarazada. Ya estresado por el dinero y la muerte de Phil, la noticia inoportuna hace que Duncan salga de la casa. Duncan y Milo se vinculan mientras él vive solo.

Duncan convence a Roger de participar en una sesión con Highsmith. Cuando padre e hijo se enfrentan en una acalorada confrontación, las criaturas emergen de ambos hombres. El demonio de Roger se llama Ralph. Milo apuñala a Ralph, lo que a su vez paraliza a Roger. Cuando Milo se entera de que la esposa de Duncan está embarazada, la criatura escapa por la ventana otra vez. Dándose cuenta de que Sarah y su hijo no nacido están en peligro, Duncan corre a la casa de su madre donde Sarah está asistiendo a una fiesta.

Duncan llega a la escena inicial y convence a Sarah de que se esconda en el sótano del calabozo sexual de Beatrice. Milo finalmente irrumpe en la casa y usa el triturador de basura para entrar al sótano a través de las tuberías. Milo ataca a Sarah, pero Duncan viene a rescatarla. Sarah se retira al patio trasero con los otros fiesteros. Milo la persigue y los fiesteros se enfrentan al demonio con antorchas tiki.

Duncan llega y le corta las piernas y un brazo a Milo. Beatrice revela que sabía que Roger tenía una criatura en el colon, pero no sabía que era hereditaria. Duncan hace las paces con Milo y la criatura regresa a su ano. Duncan se disculpa con su esposa.

Duncan abre su propia empresa de consultoría financiera. Roger se ha convertido en un inválido. El hijo no nacido de Sarah se revela como un niño y se muestra que el niño tiene una criatura creciendo dentro de él.